Publié en 2020, l’essai Keynote 177 a rapidement placé l’immunothérapie anti PD-1 par pembrolizumab en première ligne des cancers colorectaux (CCR) avec métastases non résécables présentant une instabilité des microsatellites (MSI-H/dMMR). Il s’agissait d’un essai de phase III, multicentrique comparant le pembrolizumab à une bichimiothérapie (FOLFOX ou FOLFIRI) associée à une thérapie ciblée (bevacizumab ou cetuximab), avec la possibilité d’un cross over en cas de progression sous chimiothérapie. La survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) étaient les 2 objectifs principaux de l’étude.

Les données actualisées de l’essai Keynote 177, après un suivi médian de 44 mois, viennent confirmer définitivement les bénéfices nets apportés par le pembrolizumab en 1^ère ligne du CCR MSI/dMMR avec métastases non résécables face aux traitements conventionnels de chimiothérapie + thérapie ciblée. Dans le bras pembrolizumab, la SSP a été doublée, atteignant une médiane de 16,5 mois versus 8,2 mois dans le bras chimiothérapie (HR 0,59 IC95% : 0,45-0,79). Concernant la SG médiane, elle reste à ce jour « non atteinte » avec le pembrolizumab versus 36.7 mois dans le bras chimiothérapie (différence non statistiquement significative).

La tolérance de l’immunothérapie était nettement meilleure que celle de la chimiothérapie avec 22 % d’effets secondaires de grade 3 (colite/hépatite immuno-médiées) versus 66 % avec la chimiothérapie, soulignant l’amélioration significative de la qualité de vie des patients traités par pembrolizumab.
 

Les données actualisées de l’essai Keynote 177 (incluant l’analyse finale avec possibilité de cross over pour le groupe chimiothérapie ; n = 56 patients) confortent la position de l’immunothérapie par pembrolizumab en 1^ère ligne des CCR MSI/dMMR avec métastases non résécables.

Le pembrolizumab confère une activité anti-tumorale durable (durée médiane : non atteinte pour le pembrolizumab versus 10,6 mois dans le bras chimiothérapie) avec une incidence accrue de réponses complètes (13 % versus 4 %) ainsi qu’un profil de tolérance meilleur. L’analyse du temps entre la randomisation et la progression en 2^ème ligne (ou décès), a montré que la SSP était au moins deux fois plus longue avec le pembrolizumab administré en 1^ère ligne versus la chimiothérapie. Cela indique que le pembrolizumab offre un plus grand bénéfice s’il est proposé en 1^ère intention pour ces patients. Cependant, il n’a pas été observé de différence significative en termes de SG entre les deux groupes de traitement, ce qui pourrait être lié à la possibilité de cross over (36 % des patients en ont bénéficié dans le cadre de l’étude) mais aussi à un nombre important d’accès à une immunothérapie anti PD-(L)1 en dehors de l’étude (24 %) soit un taux final de cross over de 60 % qui a contribué à améliorer le SG dans le groupe chimiothérapie.

A l’heure actuelle, plusieurs questions persistent notamment celle de la potentialisation des bénéfices apportés par le pembrolizumab dans le CCR métastatique non résécable MSI/dMMR grâce à l’association à des chimiothérapies ou à une immunothérapie par anti-CTLA4. Plusieurs essais sont en cours et nous permettrons de répondre à ces questions dans un avenir proche…