Pembrolizumab non inférieur à la chimiothérapie en première ligne des adénocarcinomes gastriques avancés : peut mieux faire ?
Société Savante des Maladies et Cancers de l'Appareil Digestif

Domaine concerné
Thérapeutique

Degré d'innovation
Important

Avancement
Non validé

Impact patient

Impact soin
Faible

Intérêt

Arrivée dans la pratique
Futur proche

Rédacteur
Dr Yann TOUCHEFEU

Enthousiasme

À la une 26/02/2021

Pembrolizumab non inférieur à la chimiothérapie en première ligne des adénocarcinomes gastriques avancés : peut mieux faire ?

L’étude KEYNOTE-62 est une étude de phase III internationale randomisée évaluant l’efficacité et la tolérance du pembrolizumab (P) seul ou associé à une chimiothérapie (C), comparativement à une chimiothérapie seule, dans le traitement de première ligne d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique avancé, HER2 négatif et avec score d’expression de PDL1 CPS (combined positive score) ≥1. Les patients étaient randomisés selon un ratio 1:1:1 entre P 200mg, P associé à C (cisplatine 80mg/m2 J1 et 5-Fluorouracile 800mg/m2 J1 à J5 ou capécitabine 1000mg/m2 2 fois par jour J1 à J14), ou C associé au placebo, toutes les 3 semaines.


Les objectifs primaires étaient multiples : survie globale chez les patients avec tumeur ayant un CPS ≥1 et un CPS ≥10, survie sans progression pour les tumeurs avec CPS ≥1. Quatre hypothèses étaient testées en parallèle, avec un risque α global unilatéral de 2,5% : 

  • non-infériorité en survie globale, P versus C dans le groupe avec CPS ≥1
  • supériorité en survie globale, P+C versus C dans le groupe avec CPS ≥1
  • supériorité en survie globale, P+C versus C dans le groupe avec CPC≥10
  • supériorité en survie sans progression, P+C versus C dans le groupe avec CPS ≥1
     

En fonction des résultats de ces premières analyses, trois autres analyses pouvaient être prévues :

  • supériorité en survie globale, P versus C dans le groupe avec CPS ≥1
  • supériorité en survie globale, P versus C dans le groupe avec CPS ≥ 10
  • supériorité en taux de réponse objective, P+C versus C dans le groupe avec CPC≥1


L’étude a randomisé 763 patients. Un seul objectif principal de l’étude a été atteint : la non infériorité en survie globale de P versus C pour les cancers avec CPS ≥1 : médiane 10,6 mois (C) versus 11,1mois (P) (HR, 0.91; IC 99.2 %, 0.69-1.18). Aucun autre objectif n’a atteint le seuil de significativité statistique prédéterminé. Le profil de toxicité était meilleur dans le groupe P versus P+C ou C. Bien que la différence n’ait pas atteint le seuil statistiquement significatif, on peut noter que dans le groupe avec CPS ≥10, la survie globale était numériquement supérieure dans le bras P versus C (survie globale médiane 17,4 versus 10,8 mois, HR=0,69; IC 95 %, 0.49-0.97). Par ailleurs, dans une analyse exploratoire de ce sous-groupe, cet effet semblait maintenu après exclusion des patients ayant une tumeur avec instabilité microsatellitaire (médiane 16,0 versus 10,8 mois, HR=0.76; 95 %CI, 0.54-1.09).

 

Commentaires
 

Il s’agit de la première étude de phase III publiée évaluant un inhibiteur de checkpoint immunitaire en première ligne de traitement des adénocarcinomes gastriques ou de la jonction œso-gastrique avancés. Elle a été présentée la première fois à l’ASCO en juin 2019.
 

Avec une conception statistique compliquée la répartition du risque α parmi de multiples objectifs principaux, cette étude n’a pu démontrer qu’une non-infériorité du bras P seul versus C dans l’ensemble de la population en intention de traiter (PDL1-CPS ≥1). Dans cette étude, l’ajout de C à P n’a pas semblé apporter de bénéfice en survie par rapport à P seul. Même si le profil de toxicité est meilleur avec P seul, ces données seules ne pourront suffire à convaincre nos tutelles pour un remboursement du pembrolizumab dans cette indication. La place de cette immunothérapie doit encore être précisée en première ligne.
 

Ces résultats permettent cependant de dégager des pistes pour sélectionner les patients vers une immunothérapie (PDL1-CPS ≥10 ?). Ils sont maintenant à rapprocher de résultats récemment présentés au congrès de l’ESMO en septembre 2020. L’étude Checkmate-649 est une étude de phase III qui a, en effet, montré la supériorité en termes de survie sans progression et de survie globale de l’association CAPOX/FOLFOX + nivolumab par rapport à la chimiothérapie seule, dans une population semblable à celle de KEYNOTE-062 mais avec un CPS de PD-L1 ≥5.
 

L’étude KEYNOTE-062, sans pouvoir apporter de réponse claire, pose la question de l’immunothérapie seule qui pourrait être une stratégie en cas de PDL1-CPS élevé.

Références
 
Titre :

Pembrolizumab non inférieur à la chimiothérapie en première ligne des adénocarcinomes gastriques avancés : peut mieux faire ?

Titre original :

Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial

Auteurs :

Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, Fuchs C, Wyrwicz L, Lee KW, Kudaba I, Garrido M, Chung HC, Lee J, Castro HR, Mansoor W, Braghiroli MI, Karaseva N, Caglevic C, Villanueva L, Goekkurt E, Satake H, Enzinger P, Alsina M, Benson A, Chao J, Ko AH, Wainberg ZA, Kher U, Shah S, Kang SP, Tabernero J.

Source(s) :

Article

Revue :

JAMA Oncology

Références biblio. :

JAMA Oncol. 2020 Oct 1;6(10):1571-1580. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.3370. PMID: 32880601; PMCID: PMC7489405.

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