L’adaptation des anti-TNF sur des paramètres pharmacocinétiques (taux sérique résiduel) et d’immunogénicité (présence d’anticorps anti-médicaments), ou « therapeutic drug monitoring » en anglais (TDM), a démontré un certain bénéfice en cas de perte de réponse à un anti-TNF (TDM réactif).

Son implémentation en pratique clinique fait néanmoins l’objet d’une controverse dans le cadre d’une attitude proactive (TDM proactif). Plusieurs études randomisées et contrôlées n’ont pas permis de montrer le bénéfice d’une attitude proactive par rapport à l’attitude conventionnelle basée uniquement sur l’évaluation clinique et les biomarqueurs de l’inflammation. Récemment un consortium norvégien a mis en place deux grandes études contrôlées et randomisées évaluant ces deux stratégies et l’infliximab, en regroupant différentes affections inflammatoires gastroentérologique (maladie de Crohn et RCH), rhumatologique (polyarthrite rhumatoïde et spondyloarthrites) et dermatologique (psoriasis et rhumatisme psoriasique) (NOR-DRUM A et B). L’étude d’induction s’est avérée négative après 6 mois de suivi (30 semaines).

Dans cette deuxième étude, le but était d’évaluer la supériorité du TDM proactif par rapport à une attitude conventionnelle chez des patients traités par infliximab en entretien. Les patients de 20 centres hospitaliers Norvégiens traités par infliximab en entretien depuis au moins 30 semaines et au maximum depuis 3 ans, étaient ainsi inclus. Une randomisation en bloc a été réalisée avec stratification selon le type d’affection inflammatoire, la participation à l’essai NOR-DRUM A et la réalisation d’un dosage de la concentration résiduelle d’infliximab sur les 3 derniers cycles. La concentration résiduelle de référence devait être comprise entre 3 et 8 µg/mL. Des dosages de la concentration résiduelle d’infliximab étaient réalisés avant chaque perfusion. Le traitement par infliximab pouvait être optimisé par l’investigateur selon l’évolution clinique et/ou biologique, pour le groupe attitude conventionnelle. Il pouvait l’être dans le TDM proactif si la concentration résiduelle d’infliximab n’était pas satisfaisante. L’optimisation se faisait alors selon un algorithme consultable via internet. Le critère de jugement principal était un critère composite de maintien en rémission à 52 semaines basé sur l’absence de rechute définie à partir de différents scores et indices validés pour chaque affection inflammatoire et/ou l’absence d’intervention thérapeutique.

Dans cette étude, 227 patients ont été inclus dans les groupes TDM proactif et attitude conventionnelle (dont un peu moins d’un tiers de MICI et de spondyloarthrites). Les populations d’études étaient équilibrées entre les deux groupes. La durée médiane de traitement par infliximab avant l’inclusion était de 40 semaines. Un peu plus de la moitié des patients étaient traités de façon concomitante avec un immunosuppresseur. Après 52 semaines de suivi, le groupe TDM proactif présentaient un taux de maintien en rémission significativement plus élevé que le groupe attitude conventionnelle (73,6 % vs 55,9 %) avec un hazard ratio de 2,1 [1.5-2.9] en faveur du groupe TDM proactif. Paradoxalement, l’optimisation de l’infliximab était plus fréquente dans le groupe attitude conventionnelle (51,0 % vs 31,6 %). La dose-poids d’infliximab était similaire dans les deux groupes était similaire dans les deux groupes bien que la variance de la dose-poids d’infliximab soit significativement plus faible dans le groupe TDM proactif. A la semaine 52, il n’existait pas de différence au niveau des paramètres cliniques et biologiques d’activité des affections inflammatoires entre les groupes attitude conventionnelle et proactif. Il n’existait pas non plus de différences concernant le taux d’interruption de l’infliximab. Concernant la tolérance, il n’existait pas de différence sur le taux d’événements indésirables et d’évènements indésirables sévères bien qu’une discrète augmentation du risque infectieux soit noté.
 

Cet essai randomisé, démontre la supériorité du TDM proactif au cours des 3 premières années d’un traitement d’entretien par infliximab pour diverses affections inflammatoires dont les MICI par rapport à une attitude conventionnelle basée sur le monitoring clinique et biologique. Il n’existe néanmoins pas de différence significative concernant le contrôle des affections inflammatoires au moment de la fin de l’étude. Cette stratégie témoigne donc de la capacité du TDM proactif à prévenir des rechutes en cours du suivi, bien que ces rechutes puissent être traitées efficacement par une optimisation réactive de la posologie de l’infliximab.

Sur le plan pharmacocinétique et médico-économique, il n’existait pas de différence sur la quantité moyenne d’infliximab administré et la concentration résiduelle d’infliximab entre les deux cohortes. Là encore, l’augmentation posologique de l’infliximab, survenant dans les deux groupes, était juste anticipée dans le groupe TDM proactif.

Cette étude a bien évidemment de nombreuses limites et notamment l’hétérogénéité de la population d’étude et des critères de jugement, le caractère ouvert et l’absence de critère objectif de jugement (calprotectine, activité endoscopique pour les MICI). Concernant l’hétérogénéité de la population n’était néanmoins pas impactée par le sous-type d’affection inflammatoire bien que certaines affections n’atteignent pas le critère de jugement principal pour des raisons de sous-dimensionnement.

En conclusion, la mise en place d’une stratégie de TDM proactif parait intéressante pour nos patients de façon à réduire le risque de rechute clinique dans le cadre d’un traitement d’entretien par infliximab. Il est néanmoins probable qu’un dosage systématique de la concentration résiduelle de l’infliximab à chaque perfusion ne soit pas nécessaire. Reste à définir la fréquence optimale de ce monitoring (tous les 6 mois ?).