Maladie de Wilson
La maladie de Wilson, maladie génétique rare, se caractérise par une mauvaise élimination du cuivre par l’organisme.
Le cuivre est apporté par l’alimentation et stocké dans le foie. Il est essentiel à la synthèse des protéines et joue un rôle dans la croissance, la solidité des os, le fonctionnement des globules rouges et blancs. Le surplus de cuivre est éliminé dans la bile émise par le foie et, dans une moindre mesure, dans l’urine. Dans le sang, une fraction du cuivre est transportée par une protéine : la céruléoplasmine, sous la forme d’un complexe « cuivre-céruléoplasmine ».
Chez les personnes atteintes de la maladie de Wilson, non seulement l’élimination du cuivre résiduel est imparfaite, mais le cuivre se retrouve également dans le sang sous forme libre et non pas associé (ou fixé) à la céruléoplasmine. Il est de ce fait potentiellement toxique pour le cerveau et les autres organes. L’accumulation excessive de cuivre, plus particulièrement dans le cerveau et dans le foie, entraîne des troubles neurologiques et/ou une atteinte du foie. C’est pourquoi la précocité du diagnostic est primordiale : lorsque la maladie n’est pas traitée suffisamment tôt, celle-ci peut être très handicapante, avec une perte d’autonomie et d’importants troubles du langage, devenus définitifs.
L’atteinte inflammatoire du foie (hépatite) est la première manifestation de la maladie, de survenue habituellement progressive mais parfois brutale. L’augmentation du volume du foie (hépatomégalie) peut s’accompagner d’une élévation de certaines enzymes dans le sang (les transaminases), qui suggère une souffrance hépatique, mais aussi d’une fatigue (asthénie), d’une perte d’appétit et d’un amaigrissement. Une jaunisse (ictère) ainsi que l’accumulation de liquide dans l’abdomen (ascite), ou des troubles de la conscience peuvent apparaître et témoignent d’une insuffisance hépatique grave. Ces signes nécessitent une prise en charge en urgence. Dans certains cas, l’atteinte du foie peut évoluer vers une cirrhose.
En second lieu, le cuivre s’accumule dans le cerveau et perturbe son fonctionnement avec à la clé des troubles neurologiques et psychiatriques. Les symptômes typiques de la maladie de Wilson incluent un tremblement des bras, des jambes ou de la tête, des contractions anormales de certains muscles qui entraînent des torsions des mains ou des pieds (dystonies), des mouvements répétitifs mais aussi des troubles de l’équilibre, une maladresse, un défaut de coordination des mouvements, etc. Une lenteur d’exécution des mouvements (bradykinésie) surtout au niveau de la langue, des lèvres et des mâchoires, peut gêner l’élocution. La voix devient parfois saccadée, monocorde, et le visage se fige en raison d’une trop grande tonicité des muscles. Des troubles de la déglutition peuvent survenir.
20% des personnes atteintes de la maladie de Wilson souffrent de troubles psychologiques (changements brusques d’humeur, comportement irritable et/ou des troubles psychologiques inexpliqués comme des phobies, anxiété, dépression, difficultés de concentration, d’attention et de mémoire).
Par ailleurs, deux tiers des malades présentent une anomalie oculaire ne gênant cependant pas la vision. Un anneau brun-verdâtre caractéristique en périphérie de l’iris, dit de Kayser-Fleischer, témoigne du dépôt de cuivre dans la cornée.
L’anomalie la plus fréquente suggérant une atteinte rénale est un excès de protéines dans les urines (protéinurie). Parmi les troubles cardiaques éventuels les troubles du rythme (arythmie) sont les plus fréquents. Les os sont fragilisés, avec des douleurs au niveau des articulations.
Les problèmes hormonaux font également partie du tableau clinique, avec une perturbation des menstruations et un retard de la pubertéà l’adolescence.
Lorsqu’elle n’est pas traitée, cette maladie génétique peut être mortelle.
Quelles sont les causes ?
350 mutations du gène ATP7B
La mutation du gène ATP7B (situé sur le chromosome 13) induit une incapacité des cellules du foie à excréter le cuivre dans la bile, expliquant l’accumulation de cuivre dans le foie (surcharge hépatique en cuivre). De plus, la libération de cuivre sous forme libre (non fixée à la protéine céruléoplasmine) dans le sang est à l’origine des atteintes extra-hépatiques (neurologique, oculaire, hématologique, endocrinienne…).
L’identification précise de la mutation n’est pas toujours possible. Même si plus de 350 mutations différentes ont déjà été décrites chez les personnes atteintes de la maladie de Wilson, elles ne sont pas encore toutes connues.
Qui présente un risque ?
Le conseil génétique pour la fratrie d’un enfant atteint par la maladie de Wilson
La transmission de la maladie de Wilson se fait de façon « autosomique récessive ». Cela signifie que les parents ne sont pas malades (« hétérozygotes porteurs sains »), mais qu’ils portent chacun un seul exemplaire du gène ATP7B défectueux (muté), sur un seul chromosome de la paire 13. Seuls leurs enfants qui reçoivent à la fois de leur père et de leur mère les deux chromosomes portant une copie du gène muté seront malades (d’où un risque sur quatre).
Lorsqu’on découvre un cas de maladie de Wilson dans une famille, un test génétique familial est proposé aux frères et sœurs à partir d’une prise de sang pour savoir s’ils sont eux aussi atteints. Il permet de dépister la présence d’une anomalie génétique (gène ATP7B anormal) et de traiter la maladie précocement avant même l’apparition de tout signe clinique.
Les examens
Une baisse anormale du taux de cuivre sanguin
Le plus souvent, les analyses de sang mettent en évidence une baisse anormale du taux de cuivre dans le sang (hypo-cuprémie) ainsi que de la concentration de céruléoplasmine (hypo-céruloplasminémie, dans 90% des cas). En effet, le cuivre dosé par ces analyses est le cuivre lié à sa protéine de transport, la céruléoplasmine.
L’atteinte du foie est mise en évidence par des taux élevés des enzymes hépatiques appelées transaminases. Il existe également une anémie hémolytique (globules rouges détruits par le cuivre circulant).
La biopsie du foie (prélèvement d’un petit échantillon de tissu) permet de doser la quantité de cuivre piégé dans le foie. L’échographie peut montrer des signes de maladie du foie en cas de cirrhose mais elle peut également être normale.
L’anneau de Kayser-Fleischer peut être observé lors d’un examen ophtalmologique assez simple au moyen d’une lampe spéciale (lampe à fente).
Les lésions cérébrales peuvent être visualisées par scanner et imagerie par résonance magnétique (IRM) en cas de troubles neurologiques.
Enfin, la mutation sur le gène ATP7B peut être recherchée, selon le souhait du malade et de la famille, à partir d’une prise de sang.
Les traitements
Des chélateurs du cuivre au quotidien
La maladie de Wilson est une des rares maladies génétiques à pouvoir être traitée efficacement. L’objectif du traitement est de diminuer le stock global du cuivre dans l’organisme. A cette fin, les chélateurs du cuivre (la D-pénicillamine ou le trientine/triéthylènetétramine dihydrochloride) forment un complexe avec le cuivre qui sera facilement éliminé dans les urines.
Grâce au traitement, les symptômes s’atténuent peu à peu et peuvent même disparaître lorsque celui-ci a été instauré tôt, évitant ainsi des dégâts définitifs.
Bien que très efficace, l’utilisation prolongée de D-pénicillamine peut être à l’origine de complications rares qui nécessitent l’arrêt du traitement (maladies auto-immunes avec un dérèglement du système immunitaire, anomalies sanguines ou rénales). En cas de résistance ou d’intolérance aux traitements chélateurs, du zinc peut être ingéré, qui limite l’absorption intestinale du cuivre.
Seulement 5% des personnes atteintes de la maladie de Wilson doivent recevoir une greffe de foie. Ce sont principalement celles chez qui les symptômes ne s’atténuent pas après trois mois de traitement, celles ayant eu une atteinte hépatique grave et soudaine, ou dont les symptômes neurologiques sévères perdurent après six mois de traitement.
Il est conseillé en parallèle de suivre un régime relativement pauvre en cuivre, en évitant les aliments qui en contiennent le plus comme le foie, les crustacés, le chocolat noir, les noix et les fruits secs. Afin de préserver le foie, l’alcool doit être évité.
La prise en charge est multidisciplinaire, faisant intervenir neurologues, hépatologues, et, selon les cas, pédiatres, orthophonistes, psychologues, kinésithérapeutes et ergothérapeutes.
La surveillance médicale comprend un bilan biologique et cuprique, une exploration hépatique (échographie abdominale et élastométrie pour évaluer la dureté du foie et diagnostiquer une éventuelle cirrhose), ainsi que des consultations spécialisées régulières en pédiatrie, hépatologie et neurologie.
Liens utiles
Expert / Relecteur : Dr C. Barrault / Pr J-M. Péron
En collaboration avec l'AFEF, Association Française pour l'Etude du Foie
Rédaction : H. Joubert
Juin 2019